Wade Wilson alias Deadpool, der im ersten Film fies entstellt und genetisch verändert wurde, wird vom Schicksal ein weiteres Mal so richtig ins Gesicht gepisst. Zum Glück nimmt ihn sein X-Men-Kumpel Colossus (Stefan Kapicic) mit ins Refugium der Mutanten, einem abgelegenen Anwesen. Hier trifft Deadpool seine Kumpanin Negasonic Teenage Warhead ...