In dem Animationsfilm von Regiedebütant Jorge R. Gutierrez und Produzent Guillermo del Toro geht es um Manolo (gesprochen von Diego Luna). Der junge Mexikaner ist hin- und hergerissen, will er doch nur seiner Familie alles Recht machen, aber auch die Dame seines Herzens erobern. Eine wichtige Entscheidung liegt vor ihm. Deswegen beginnt am Feiertag "Dia de los Muertos" eine Reise für ihn, dabei geht es für ihn in drei fantastische Welten, in denen er sich seinen Ängsten stellen muss.
Den anderen Figuren aus "Manolo und das Buch des Lebens" leihen unter anderem Channing Tatum, Zoe Saldana, Christina Applegate und Ice Cube ihre Stimmen.
