Als Sam (Jared Padalecki) überraschend wieder auftaucht, sieht sich Dean (Jensen Ackles) bald gezwungen, sein ruhiges Familienleben mit Lisa Braeden (Cindy Sampson) und ihrem Sohn Ben (Nicholas Elia) auzugeben und wieder auf Monsterjagd zu gehen. Denn Crowley (Mark Sheppard), der neue Höllenherrscher, zwingt ihren verstorbenen Großvater Samuel Campbell (Mitch Pileggi) dazu, ihm zu helfen, das Fegefeuer zu finden. Und auch im Himmel geht es alles andere als harmonisch zu: Weil Raphael (Demore Barnes) die Apokalypse neu entfachen möchte, tobt ein erbitterter Bürgerkrieg unter den Engeln...
Ein Jahr später: Dean (Jensen Ackles) hat das Jagen aufgegeben und lebt nun mit Lisa (Cindy Sampson) und ihrem Sohn Ben (Nicholas Elia) zusammen. Doch dann taucht Sam (Jared Padalecki), der auf mysteriöse Weise aus seinem Gefängnis in der Hölle befreut wurde, bei ihm auf und erklärt ihm, er müsse den Kampf wiederaufnehmen. Dabei stellt er ihm eine Familie vor, die eigentlich nie existierte: Die Campbells, die Familie seiner Mutter, angeführt von niemand anderem als ihren Großvater Samuel (Mitch Pileggi).
S06E02 - Two and a Half Men
Sam (Jared Padalecki) untersucht einen Fall über vermisste Babys, deren Eltern ermordet wurden. Als er eines der Babys findet, bittet er Dean (Jensen Ackles) um Hilfe, der aber Lisa und Ben nicht verlassen will.
S06E03 - The Third Man
Sam und Dean bitten Castiel um Hilfe als sie den Fall einer Gruppe von Polizisten untersuchen, die scheinbar von den ägyptischen Plagen getötet wurden.
S06E04 - Weekend at Bobby's
Nachdem Bobby herausfindet, dass Crowley gar nicht vor hat, ihm seine Seele zurückzugeben, nimmt der Jäger die Sache selbst in die Hand. Nachdem er eins von Crowleys größten Geheimnissen herausgefunden hat, bittet er Sam und Dean um Hilfe.
S06E05 - Live Free or Twihard
Nachdem eine Gruppe junger Mädchen verschwindet, müssen Sam und Dean erkennen, dass eine Gruppe von Vampiren sich in der Kleinstadt angesiedelt hat. Bei einem Kampf mit den Blutsaugern wird Dean gebissen und verwandelt sich selbst in einen. Samuel sieht einen Weg ihn zurück zu verwandeln...
S06E06 - You Can't Handle The Truth
Sam und Dean untersuchen eine Reihe von Selbstmorden und entdecken dabei, dass den Opfer brutale Wahrheiten erzählt wurden, die sie verrückt werden ließen. Dann wird Dean zum nächsten Opfer.