Erzählt werden die Geschichten von Cops, Kriminellen, Junkies, Politikern und Reportern auf den Straßen von Baltimore. Der Schwerpunkt liegt auf einer Spezialeinheit der Polizei, die sich mit langfristigen Observationen beschäftigt, zum Beispiel von Drogenringen oder korrupten Gewerkschaften.
Um seinen Bruder Lincoln (Dominic Purcell) aus dem Gefängnis zu befreien, lässt sich Michael Scofield (Wentworth Miller) selbst einsperren. Er hat einen ausgefeilten und gewagten Ausbruchsplan...
Im Fokus der Serie steht die frühe und besondere Beziehung vom Psychiater Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen) zu einem Patienten: dem jungen FBI-Agenten Will Graham (Hugh Dancy), der mit seiner Fähigkeit, sich in Serienkiller hineinzuversetzen, zu kämpfen hat.
Um einen Mörder zu fangen, muss man wie einer denken. Das ist der Ansatz einer neuen Spezialeinheit des FBI, die sich in Serientäter hineinversetzt, um deren nächste Schritte vorherzusagen.