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"Den Kofferraum voll mit gefährlichen Drogen: Meskalin, Acid, Kokain, Alkohol, Äther und vielem anderen kleinem Bunten, rasten sie durch die Wüste Nevadas, darauf wartend, dass die Wirkung der Drogen einsetzen würde." Hunter S. Thompson (Johnny Depp) ist mit seinem samoanischen Freak-Anwalt Dr. Gonzo (Benicio del Torro) Richtung Las Vegas ...
Mark O'Brien (John Hawkes) ist 38 Jahre alt und durch seine Krankheit gezwungen, in einer sogenannten "Eisernen Lunge" zu leben. Einen Traum hat er jedoch noch – er wünscht sich, endlich keine Jungfrau mehr sein zu müssen, Krankheit hin oder her. Mit der Hilfe seiner Therapeutin und seines Priesters kann er Kontakt zu Cheryl Cohen-Greene ...