Die vier Freunde Zack, Gracie, Beth und Corrine starten voller Vorfreude zu einem gemeinsamen Wanderurlaub in den Blue Ridge Mountains. Schon der Flug dorthin nimmt jedoch eine dramatische Wendung. Unbemerkt von der Crew befindet sich im Gepäck eines russischen Wissenschaftlers eine gefährliche Fracht: genetisch veränderte, hochaggressive und giftige Spinnen. Als heftige Turbulenzen das Flugzeug erschüttern, gelangen die Tiere aus dem Frachtraum und beginnen sich im Inneren der Maschine auszubreiten. Während die Gefahr stetig wächst, gerät die Situation an Bord außer Kontrolle. In großer Höhe wird der Flug für die Passagiere zu einem verzweifelten Kampf ums Überleben, bei dem sich die Bedrohung unaufhaltsam im gesamten Flugzeug ausbreitet.
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