Die Handlung knüpft an die Ereignisse von "High & Low: Final Mission" an und beleuchtet deren Folgen. Nachdem die Gangs von S.W.O.R.D., die Amamiya-Brüder und ihre Verbündeten die Verschwörung der Kuryu-Gruppe aufgedeckt und die Bewohner einer verlassenen Siedlung verteidigt haben, beginnt ein neues Kapitel.