In der fünften und letzten Staffel herrscht Homelander (Antony Starr) über eine Welt, die seinen unberechenbaren Launen ausgeliefert ist. Hughie (Jack Quaid), Mother’s Milk (Laz Alonso) und Frenchie (Tomer Capone) sitzen im sogenannten „Freedom Camp“ fest und können sich der Kontrolle nicht entziehen. Währenddessen versucht Annie (Erin Moriarty) unter enormem Druck, einen Widerstand gegen die übermächtige Supe-Vormacht aufzubauen. Kimiko (Karen Fukuhara) bleibt wie vom Erdboden verschluckt, niemand weiß, wo sie steckt oder ob sie noch lebt. Doch dann kehrt Butcher (Karl Urban) zurück. Ausgestattet mit dem Wissen um ein Virus, das alle Supes vernichten könnte, setzt er Ereignisse in Gang, deren Folgen weit über persönliche Konflikte hinausreichen.