Zwei Jahrhunderte nach der Apokalypse müssen die friedlichen Bewohner luxuriöser Fallout-Bunker die sichere Zuflucht verlassen und in die verstrahlte Ödnis zurückkehren, die ihre Vorfahren hinterließen. Dort stoßen sie auf ein überraschend vielschichtiges, skurril-heiteres und zugleich äußerst gewalttätiges Universum. Lucy (Ella Purnell) macht sich auf die Suche nach ihrem Vater (Kyle MacLachlan), der sie hintergangen hat. Parallel dazu hofft der Ghoul (Walton Goggins), seine Familie wiederzufinden, die den Atomkrieg womöglich überstanden hat. Beide Wege führen nach New Vegas, wo sich ihre Geschichten kreuzen.

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