Terroristen, Liberale und Hippies - eure Tage sind gezählt, denn CIA-Topagent und Superhirn Stan Smith bläst wieder zum Großangriff auf schräge Subjekte, um das amerikanische Volk und seine gestörte Sippe zu schützen. Ob Kommunisten, größenwahnsinnige Aliens, Terroristen, Ex-Geliebte oder pubertierende Söhne - Stan findet für jeden Gegner radikale Lösungen.
Mauerblümchen Betty Suarez (America Ferrera) wird als Assistentin ihrem attraktiven Juniorchef (Eric Mabius) zugeteilt. Und trotz ihrer mangelnden Attraktivität will sie sich im Modegeschäft durchsetzen.