Darum geht es in dem hochkarätig besetzten "Meine Frau, unsere Kinder und ich": Zehn Jahre und zwei Enkelkinder hat es gebraucht bis Greg Focker (Ben Stiller) endlich von seinem Schwiegervater Jack (Robert De Niro) akzeptiert worden ist. Doch nachdem Greg einen Nebenjob für eine Arzneimittel-Firma annimmt, kommt das alte Misstrauen gegenüber seiner liebsten männlichen Krankenschwester zurück. Als der ganze Familienclan - inklusive Pams (Teri Polo) Ex-Liierten Kevin (Owen Wilson) zu der Geburtstagsparty der Zwillinge erscheint, muss Greg dem skeptischen Jack beweisen, wer der Mann im Haus ist. Dieser schnüffelt mal wieder herum und startet eine geheime Mission, einem letzten großen Test für Greg. Hat er das Zeug das nächste Oberhaupt der Familie zu werden?....