Regisseur Zach Cregger machte von Anfang an klar, dass er mit „Resident Evil“ keine Verfilmung eines bestimmten „Resident Evil“-Videospiels plante, sondern eine komplett neue Story im Universum der Spiele bringen wollte. Die Geschichte von Bryan (Austin Abrams) lässt sich laut Cregger, der selbst übrigens ein begeisterter „Resident Evil“-Gamer ist, aber parallel zum Videospiel-Klassiker „Resident Evil 2“ (1998) verorten, spielt aber nur an der Peripherie der Ereignisse des Spiels.
Mit „Resident Evil“ erscheint der zweite Anlauf für ein Reboot der Horror-Filmreihe basierend auf dem gleichnamigen seit 1996 erscheinenden Videospiel-Phänomen aus Japan. Die insgesamt 8. Verfilmung der Games schafft also einen neuen Einstiegspunkt in die Reihe, nachdem der Vorgängerfilm, das erste Reboot „Resident Evil: Welcome to Raccoon City“ (2021) hinter den Erwartungen zurückblieb und sich Pläne für eine Fortsetzung im Laufe der letzten Jahre zerschlagen hatten.
Regisseur Zach Creggers bremste Fans persönlich etwas aus und verriet in einem Interview, dass „Resident Evil“ seinen vorherigen Horror-Hits „Barbarian“ (2022) und „Weapons“ (2025) gar nicht ähneln würde, sondern eher dem Genreklassiker „Tanz der Teufel II – Jetzt wird noch mehr getanzt“ (1987).