Ursprünglich trug das Projekt „Supergirl“ noch den Zusatztitel „Woman of Tomorrow“, wobei es sich nicht nur um eine Anspielung auf ihren Cousin Superman handelt, der oftmals als „Man of Tomorrow“ betitelt wird, sondern auch um einen Hinweis auf die Inspiration aus der Welt der Comics: Auch wenn es sich um keine direkte Adaption handelt, gilt nämlich die Comicserie „Supergirl: Woman of Tomorrow“ (2021-2022) von Autor Tom King und Zeichnerin Bilquis Evely als wesentlicher Ideengeber für den Supergirl-Film.
Auch wenn es sich bei „Supergirl“ erst um das zweite Solo-Kinoabenteuer der kryptonischen Heldin aus den Comics von DC handelt und allgemein die Figur oftmals durch ihren Cousin Superman ein wenig in den Schatten gestellt wird, ist die australische Schauspielerin Milly Alcock („House of the Dragon“) bereits die fünfte Live Action-Darstellerin der Comicfigur. Den Anfang machte Helen Slater im gleichnamigen ersten Supergirl-Kinofilm von 1984. Danach war Laura Vandervoort als erstes TV-Supergirl ab der Staffel 7 der Superman-Serie „Smallville“ (2001-2011) zu sehen. Melissa Benoist folgte als Hauptfigur der Arrowverse-Serie „Supergirl" (2015-2021). Zuletzt wurde mit Sasha Calle 2023 sogar noch ein neues Film-Supergirl in „Flash“ (2023) eingeführt, was eigentlich Erwartungen für mehrere Auftritte des Latina-Supergirls schürte, die (auch zur großen Enttäuschung für Calle selbst) allerdings mit dem Reboot des DC-Universums ab 2024 abgesagt wurden.
Mit der in „Supergirl“ erstmalig in einem Kinofilm auftretenden Figur Lobo erhält Schauspieler Jason Mamoa quasi eine zweite Chance bei DC. Nachdem Mamoa im DC Extended Universe von 2016 bis 2023 zunächst noch den atlantischen Helden Aquaman/Arthur Curry mimte, erhält der „Ein Minecraft Film“-Star im neuen DC Universe mit dem Alien-Kopfgeldjäger Lobo einen komplett neuen Charakter. Lobo wurde übrigens 1983 in den Comics eingeführt und erfreute sich als düsterer und brutaler Anti-Held vor allem in den 90er Jahren großer Beliebtheit bei den Comic-Fans. Außer Auftritten in verschiedenen Animationsserien von DC, war die Figur bislang im Realfilm-Bereich allerdings nur in der zweiten Staffel der Serie „Krypton“ (2018-2019), dort gespielt von Emmett J. Scanlan, zu sehen.