Shaun Murphy (Freddie Highmore) leidet an Autismus, ist dank einer Inselbegabung aber dennoch ein brillanter Chirurg. Nicht in der Lage, persönliche Bindungen zu seinen Mitmenschen aufzubauen, nutzt Shaun seine außergewöhnlichen medizinischen Fähigkeiten, um Leben zu retten und sich gegenüber seinen skeptischen Kollegen zu behaupten.
Sechs Monate nach einer außerirdischen Invasion auf der Erde, organisiert eine kleine Gruppe überlebender Menschen in der Nähe von Boston den Widerstand. Zu ihr gehört der ehemalige Geschichtsprofessor Tom Mason (Noah Wyle), der aber immer wieder mit dem militärischen Anführer Captain Weaver (Will Patton) aneinander gerät. Die Außerirdischen entführen die Kinder der Menschen und nutzen sie als Sklavenarbeiter. Auch Toms Sohn Ben ist entführt worden. Während er ihn befreien will, muss er gemeinsam mit der schönen Ärztin Anne (Moon Bloodgood) auch herausfinden, was die Außerirdischen antreibt. Denn sie zu verstehen, könnte der Schlüssel zur Befreiung der Menschheit sein.
In einem angespannten Klima zwischen Polizeikräften und afroamerikanischer Bevölkerung versucht der schwarze Sergeant Daniel „Hondo“ Harrelson (Shemar Moore) als neuer Leiter eines S.W.A.T.-Teams die Situation zum Besseren zu wenden.