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Rom 1458 – Papst Calixus III., der zur ebenso einflussreichen wie verhassten spanischen Familie Borgia gehört, stirbt. Jetzt muss in Rom ein Nachfolger gewählt werden. Und so versammeln sich die 18 mächtigsten Kirchenmänner zum Konklave, um einen neuen Papst zu wählen. Unter den Kardinälen, die den christlichen Herrscher der Welt bestimmen, ist auch Rodrigo Borgia, der 27-jähriger Neffe des verstorbenen Papstes.
Während in der Stadt Rom das Morden an den verhassten Spaniern beginnt, entscheidet die Wahl des neuen Papstes auch über das Schicksal der Borgia-Familie. Es beginnt ein mörderisches Intrigenspiel um Macht, Religion und die Zukunft der Borgia-Dynastie in den geheimen Räumen des Vatikans.
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