Milla Jovovich ist das einzige Cast-Mitglied, das bei bislang jedem Teil der Reihe dabei war.
Milla Jovovich und Regisseur Paul W. S. Anderson sind privat ein Ehepaar und für „Resident Evil 6: The Final Chapter“ stand auch ihre gemeinsame Tochter Ever Gabo Anderson zum ersten Mal vor der Kamera bei einem Kinofilm.
Die Dreharbeiten wurden von zwei grausamen Vorfällen überschattet. Stuntfrau Olivia Jackson erlitt bei einem Unfall mit dem Motorrad eine solch schwere Verletzung an ihrem linken Arm, das er letztendlich amputiert werden musste. Crew-Mitglied Ricardo Cornelius wurde von einem nicht richtig gesicherten Wagen erfasst und verstarb wenig später im Krankenhaus.