Wade Wilson alias Deadpool, der im ersten Film fies entstellt und genetisch verändert wurde, wird vom Schicksal ein weiteres Mal so richtig ins Gesicht gepisst. Zum Glück nimmt ihn sein X-Men-Kumpel Colossus (Stefan Kapicic) mit ins Refugium der Mutanten, einem abgelegenen Anwesen. Hier trifft Deadpool seine Kumpanin Negasonic Teenage Warhead ...
Wilfred James (Thomas Jane) lebt mit seiner Frau Arlette (Molly Parker) und seinem Sohn Henry (Dylan Schmid) im Nebraska des Jahres 1922. Wilfreds ganzer Stolz sind sein Haus und Hof sowie sein Sohn. Darum reagiert er auch alles andere als begeistert, als Arlette von ihrem Vater ein Anwesen erbt und das mühselige und wenig ertragreiche Leben auf ...