Dexter Morgan ist Forensiker beim Miami Metro Police Department. Doch eine Sache wissen weder seine Kollegen noch seine Schwester über ihn: Er ist außerdem ein Serienkiller. Damit er sein dunkles Geheimnis bestmöglich verbergen kann, versucht er sich in die Gesellschaft zu integrieren. Doch dies ist für einen Mann ohne Gefühle nicht immer einfach. Dexters Schwester Debrah hat ein sehr loses Mundwerk, ist aber auch eine sehr gute Polizistin. Mit sehr unorthodoxen Methoden schafft sie es oft, festgefahrene Fälle aufzuklären.
Shaun Murphy (Freddie Highmore) leidet an Autismus, ist dank einer Inselbegabung aber dennoch ein brillanter Chirurg. Nicht in der Lage, persönliche Bindungen zu seinen Mitmenschen aufzubauen, nutzt Shaun seine außergewöhnlichen medizinischen Fähigkeiten, um Leben zu retten und sich gegenüber seinen skeptischen Kollegen zu behaupten.
Der Ex-TV-Show-Star Patrick Jane war als "Mentalist" bekannt und besitzt eine unvergleichliche Beobachtungsgabe und verblüffende Kombinationsfähigkeiten, mit denen er eine Spezialeinheit der Polizei unterstützt.
Sechs Monate nach einer außerirdischen Invasion auf der Erde, organisiert eine kleine Gruppe überlebender Menschen in der Nähe von Boston den Widerstand. Zu ihr gehört der ehemalige Geschichtsprofessor Tom Mason (Noah Wyle), der aber immer wieder mit dem militärischen Anführer Captain Weaver (Will Patton) aneinander gerät. Die Außerirdischen entführen die Kinder der Menschen und nutzen sie als Sklavenarbeiter. Auch Toms Sohn Ben ist entführt worden. Während er ihn befreien will, muss er gemeinsam mit der schönen Ärztin Anne (Moon Bloodgood) auch herausfinden, was die Außerirdischen antreibt. Denn sie zu verstehen, könnte der Schlüssel zur Befreiung der Menschheit sein.