Regisseur meint: "Einer geht noch!"
Ursprünglich sollte ein sechster Film der Reihe direkt im Anschluss an "Resident Evil 5: Retribution" gedreht werden, doch Regisseur Paul W.S. Anderson meinte, er müsse sich zunächst ausschließlich auf den fünften Teil konzentrieren. Für die Regie eines sechsten und finalen Films sei er jedoch bereit, sofern "Retribution" finanziell erfolgreich werde. Während eines Urlaubs mit Ehefrau und Hauptdarstellerin Milla Jovovich im Anschluss an die Dreharbeiten habe er ihr aber schon die Idee für einen finalen "Resident Evil"-Films vorgestellt. Auch sie werde für dafür nochmal die Rolle der Alice übernehmen.
Schauspieler Colin Salmon arbeitete wieder mit Paul W.S. Anderson zusammen
Colin Salmon hat bereits zweimal mit Regisseur Paul W.S. Anderson zusammengearbeitet: in "Resident Evil" und "Alien vs. Predator". Zufällig starben seine Figuren in beiden Filmen auf sehr ähnliche Weise, indem sie zerstückelt wurden. In "Resident Evil 5" darf er seine Rolle als One jedoch wiederbeleben.
Ursprünglich sollte Jensen Ackles aus "Supernatural" mitspielen
Jensen Ackles, der Star aus der TV-Serie "Supernatural", war eigentlich für die Rolle von Leon S. Kennedy vorgesehen, musste jedoch aus Zeitgründen absagen. Daher bekam Johann Urb die Rolle zugesprochen.
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