Robert Neville (Will Smith) ist der letzte lebende Mensch, nachdem ein vermeintliches Wundermittel nahezu die gesamte Menschheit ausgelöscht hat. Der Großteil der Infizierten ist gestorben, eine Minderheit zu lichtscheuen, instinktgesteuerten Kreaturen mutiert. Robert lebt nun also im verlassenen New York, bei ihm nur sein sein treuer ...
Graham Hess (Mel Gibson) hat nach dem Tod seiner Frau den Glauben an Gott verloren. Gemeinsam mit seinen Kindern und seinem Bruder Merrill (Joaquin Phoenix) lebt er auf einer Farm, die über viele Felder verfügt. Eines Tages werden Kornkreise in einem der Felder gefunden, mysteriöse Dinge häufen sich: So greift der Hund ohne Warnung die Kinder ...