Frances O’Connor wurde am 12. Juni 1967 als Tochter einer Pianistin und eines Atom-Physikers im englischen Wantage, Oxfordshire, geboren. Sie zog im Alter von zwei Jahren mit ihren Eltern zurück nach Perth, Australien. Dort ging sie auf das römisch-katholische Mercedes College und schrieb sich danach an der Curtin University für das Fach Literaturwissenschaft ein, das sie mit einem Bachelor of Arts abschloss. An der Western Australian Academy of Performing Arts der Edith Cowan University in Crawley absolvierte sie 1992 ihre Schauspiel-Ausbildung und debütierte ein Jahr später in der TV-Serie “Law of the Land”. 1996 hatte sie ihre erste Spielfilm-Rolle in der australischen Komödie „Liebe und andere Katastrophen“. Es folgten die Hauptrollen in Bill Bennetts Thriller „Kiss or Kill“ (1997), für die O'Connor zwei lokale Auszeichnungen als beste Schauspielerin erhielt, und in Patricia Rozemas britischem Drama „Mansfield Park“ (1999). Für die Hauptrolle der Emma Bovary in dem TV-Drama „Madame Bovary“ wurde sie im Jahr 2000 für einen Golden Globe nominiert. Noch im selben Jahr spielte sie in der Komödie „Alles über Adam“ neben Kate Hudson und Stuart Townsend und in Harold Ramis Fantasy-Komödie „Teuflisch“ an der Seite von Brendan Fraser. 2001 durfte sie dann in Steven Spielbergs Sci-Fi-Film „A.I. - Künstliche Intelligenz“ die Mutter des Roboter-Kindes (Haley Joel Osment) spielen. Es folgten weitere Produktionen mit namhaften Kollegen wie in John Woos Anti-Kriegsfilm „Windtalkers“ (2002) mit Nicolas Cage, Peter Stormare und Christian Slater und in „Timeline“ (2003) an der Seite von Paul Walker und Gerard Butler.

Frances O’Connor ist mit dem schottischen Schauspieler Gerald Lepkowski verheiratet, mit dem sie einen Sohn hat. Gemeinsam leben sie heute in Melbourne.