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Weg mit dem Alten, her mit dem Neuen: Larry Daley (Ben Stiller) hat keine Lust mehr auf seinen Nachtwächterjob im New Yorker Naturkundemuseum und versucht stattdessen, als Erfinder mit einer eigenen TV-Verkaufsshow groß rauszukommen. Bald muss er jedoch feststellen, dass er die Nächte im Museum vermisst - Nächte, in denen die Ausstellungsstücke zum Leben erwachen! Doch nun soll ein Großteil der Exponate in die unterirdischen Kellerarchive des Smithsonians, dem in Washington gelegenen größten Museum der Welt, ausgelagert werden. Larry folgt seinen Freunden in die Hauptstadt. Als auch der ägyptische Pharao Kahmunrah (Hank Azaria) zu neuem Leben erwacht, ist mit ihm nicht gut Kirschenessen und er strebt sogleich die Weltherrschaft an. Er trommelt Napoleon (Alain Chabat), Al Capone (Jon Bernthal) und Iwan, den Schrecklichen (Christopher Guest) zusammen, um Larrys Kumpane um den Cowboy Jedidiah (Owen Wilson) und den römischen Heeresführer Octavius (Steve Coogan) in seine Gewalt zu bringen. Als Larry eine goldene Tafel an sich nimmt, die Kahmunrahs mystische Armeen heraufbeschwören kann, gerät der ehemalige Nachtwächter voll ins Kreuzfeuer. Glücklicherweise hat er die furchtlose Flugpionierin Amelia Earhart (Amy Adams) immer an seiner Seite...
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