Um seinen Bruder Lincoln (Dominic Purcell) aus dem Gefängnis zu befreien, lässt sich Michael Scofield (Wentworth Miller) selbst einsperren. Er hat einen ausgefeilten und gewagten Ausbruchsplan...
Im Fokus der Serie steht die frühe und besondere Beziehung vom Psychiater Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen) zu einem Patienten: dem jungen FBI-Agenten Will Graham (Hugh Dancy), der mit seiner Fähigkeit, sich in Serienkiller hineinzuversetzen, zu kämpfen hat.