Bevor er sich der Schauspielerei zuwendet, hegt Matt Smith den Traum vom Profi-Fußball und spielt für die Jugendmannschaft seiner Heimatstadt Northampton. Da seine Zukunft als Sportler aufgrund einer Rückenverletzung ungewiss ist, wird er zunächst ohne sein Wissen von seinem Klassenlehrer für das Theaterstück „Die 12 Geschworenen“ gecastet. Dieser Lehrer ist es dann auch, der ihn davon überzeugt, sich dem National Youth Theatre in London anzuschließen.

Seine ersten professionellen Schritte macht Smith auf der Bühne und kurz darauf in TV-Verfilmungen der Philip-Pullman-Romane „The Ruby In The Smoke“ und „Sally Lockhart - Der Schatten im Norden“ – jeweils schon an der Seite seiner späteren „Doctor Who“-Kollegin Billie Piper. Danach übernimmt er eine der Hauptfiguren in der Serie „Party Animals“, einem Polit-Drama, das allerdings nur eine Staffel mit acht Episoden lang auf Sendung bleibt. In dessen Folge tritt Smith in mehreren Serien wie „The Street“ und „Secret Diary Of A Call Girl“ als Gaststar auf. Auch das Kino öffnet ihm nun erstmals seine Tore und er debütiert in dem düsteren „Womb“ an der Seite von Eva Green.

2010 beginnt die Karriere des britischen Schauspielers richtig Fahrt aufzunehmen: Er wird als die elfte Inkarnation der Titelfigur in der Kultserie „Doctor Who“ gecastet und tritt somit die Nachfolge von David Tennant an. Drei Staffeln lang bekleidet er die ikonische Rolle – zunächst mit Karen Gillan und Arthur Darvill an seiner Seite, dann mit Jenna Coleman. In seinem letzten Jahr als der legendäre Charakter hat er das Privileg, in „Doctor Who - Der Tag des Doktors“ den Time Lord zu spielen. Diese besondere Episode, die das 50-jährige Jubiläum der Show markiert, wird im November 2013 parallel in 94 Ländern ausgestrahlt.

Im darauffolgenden Monat, in der Weihnachtsepisode „Die Zeit des Doktors“, übergibt er den Hauptrollen-Staffelstab an Peter Capaldi. Dennoch lässt ihn die Fantasy-Welt nicht los. Gehört er doch gleich anschließend zur Besetzung des mystischen „Lost River“, dem Regie-Debüt von Ryan Gosling, in dem u. a. auch Saoirse Ronan, Eva Mendes und Christina Hendricks mitspielen. Es folgen mal mehr, mal weniger prominente Auftritte in „Terminator: Genisys“, „Stolz und Vorurteil & Zombies“, „Mapplethorpe“, „Patient Zero“, „Official Secrets“, „His House“, „Last Night In Soho“, „The Forgiven“ und dem Marvel-Blockbuster „Morbius“.

Auf dem Seriensektor schlüpft Smith an der Seite von Claire Foy in die Rolle von Prinz Philip in „The Crown“ und in „Game Of Thrones: House Of The Dragon“, dem heiß erwarteten Prequel zum globalen Phänomen „Game Of Thrones“, verkörpert er Prinz Daemon Targaryen.