Kelly Macdonald wurde am 23. Februar 1976 im schottischen Glasgow geboren. Nachdem sich ihre Eltern haben scheiden lassen, wuchs sie mit ihrem jüngeren bei ihrer Mutter in Newton Mearns auf. Nach ihrem Schul-Abschluss an der Eastwood High School zog sie mit 17 Jahren aus, um mit ihrem Freund in Glasgow zusammen zu ziehen. Zu der Zeit als sie das College besuchte verdiente sie sich ihr Geld als Kellnerin.

Als ein Casting für das Drogen-Drama "Trainspotting" (1996) angekündigt wurde, meldete sie sich und durfte sogleich in die Rolle der minderjährigen Diane schlüpfen, die den Protagonisten, gespielt von Ewan McGregor, verführen sollte. Der weltweite Erfolg verschaffte ihr zugleich den Durchbruch und sie wurde in der Folge für weitere zunächst kleinere Rollen engagiert. Darunter das Historien-Drama "Elizabeth" (1998) mit Cate Blanchett in der Hauptrolle, die US-amerikanisch-britische Komödie "Cousine Betty" (1998) oder Robert Altmans "Gosford Park" (2001). 2004 spielte sie an der Seite von Johnny Depp und Kate Winslet in "Wenn Träume fliegen lernen", das eine Oscar für die Beste Filmmusik erhielt. Für "The Girl in the Café" aus dem Jahr 2005 wurde Macdonald für eine Emmy und einen Golden Globe nominiert. In dem mehrfach preis-gekrönten Neo-Western "No Country for Old Men" von 2007 schlüpfte sie in die Rolle der Film-Frau von Josh Brolin, spielte Helena Ravenclaw in "Harry Potter und die Heiligtümer des Todes – Teil 2" (2011) und Katie Nic Aodh in "Wer ist die Braut?" (2011) an der Seite von David Tennant und Alice Eve. Seit 2011 ist sie in der Rolle einer irischen Witwe in der US-Serie "Boardwalk Empire" zu sehen, für den ein weiteres Mal für den Golden Globe nominiert wurde.

Seit 2003 ist Kelly Macdonald mit dem Musiker Dougie Payne verheiratet, mit dem sie eine Sohn hat (*2008).