Isaac Liev Schreiber wurde am 4. Oktober 1967 in San Francisco im US-amerikanischen Bundesstaat Kalifornien geboren. Nach mehreren Umzügen und der Scheidung seiner Eltern, als er fünf Jahre alt war, zog seine Mutter mit ihm nach New York, wo er größtenteils aufwuchs. In Amherst, Massachusetts begann er seine Schauspielausbildung und machte 1992 seinen Abschluss an der Yale University School of Drama. Während dieser Zeit besuchte er ebenso die Royal Academy of Dramatic Art in London.

Seine ersten Nebenrollen erhielt er in mehreren Independent Filmen, bis er mit dem erfolgreichen Horror-Slasher 1996 „Scream“ erstmals von einem breiteren Publikum wahrgenommen wurde. Er verkörperte auch in den Nachfolgern „Scream 2“ (1997) und „Scream 3“ (2000) die Rolle des Cotton Weary. Trotz des Erfolges der „Scream“-Trilogie nahm er weiterhin meist Rollen in weniger bekannten Filmen wie dem Horror-Streifen „Phantoms“ (1998), „A Walk on the Moon“ (1999) oder „Spring Forward“ (1999). Eine weitere namhafte Rolle war die des Orson Welles in dem Historien-Drama „RKO 281“ von 1999, für die er für einen Emmy und einem Golden Globe Award nominiert wurde. Zudem spielte er an der Seite von Ethan Hawke in „Hamlet“ (2000), mit Denzel Washington in „The Hurricane“ (1999) und neben Ben Affleck und Morgan Freeman in „Der Anschlag“ (2002). Weitere Nebenrollen hatte er in „Der Mandchurian Kandidat“ (2004) mit Denzel Washington und Meryl Streep, „Das Omen“ (2006) mit Julia Stiles und in „Kate und Leopold“ mit Hugh Jackman und Meg Ryan. 2009 wurde er für die Darstellung des Victor Creed alias Sabertooth in dem Marvel-Spin-Off „X-Men Origins: Wolverine“ als Gegenspieler von Hugh Jackman alias Wolverine für kleinere Preise nominiert.

Neben seiner Arbeit vor der Kamera ist Liev Schreiber auch oft auf der Bühne zu sehen. So spielte er des Öfteren in klassischen Theaterstücken, meist von Shakespeare. Daneben synchronisiert er auch hin und wieder einige Charaktere wie den des Skeletor in „Masters of the Universe“ (2002) oder gibt den Erzähler für Dokumentationen auf dem US-amerikani9schen Fernsehsender PBS (Public Broadcasting Service).

Liev Schreiber ist seit einigen Jahren mit Schauspiel-Kollegin Naomi Watts zusammen, mit der er zwei Söhne hat, Alexander Pete (*2007) und Samuel Kai (*2008).